적시 레티노산 전달을 통한 인간 다능성 줄기 세포로부터 이식 가능한 도파민 뉴런의 강력한 유도

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3046(2022) 이 기사 인용

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파킨슨병(PD)에 대한 줄기세포 치료법은 인간 다능성 줄기세포(hPSC)로부터 중뇌 도파민(mDA) 뉴런을 생산하기 위해 기술적으로 관련된 일련의 방법을 사용하여 최초의 인간 임상 시험에 들어갔습니다. 여기에서는 중뇌 운명을 지정하기 위해 WNT 및 FGF8 신호 대신 레티노산(RA) 신호를 활용하여 대체 기술과 주로 다른 mDA 뉴런의 고수율 파생을 위한 접근 방식을 간략하게 설명합니다. 정확한 농도가 세포 운명을 결정하는 대부분의 모르포겐 신호와는 달리, 중뇌 사양의 핵심 매개 변수는 RA 노출 기간입니다. 이러한 농도에 민감하지 않은 패터닝 접근 방식은 견고성을 제공하고 hPSC 라인 간의 프로토콜 조정 필요성을 줄입니다. RA 지정 전구 세포는 시험관 내에서 기능적 mDA 뉴런으로 즉시 분화하고 쥐 PD 모델에 이식한 후 운동 결핍을 성공적으로 이식하고 완화합니다. 우리의 연구는 견고성으로 인해 자가 또는 면역학적으로 일치하는 세포의 사용을 고려할 때 특히 유용할 수 있는 세포 치료 및 질병 모델링을 위한 잠재적인 대체 경로를 제공합니다.

배아 줄기 세포(hESC) 또는 유도 만능 줄기 세포(hiPSC) 형태의 인간 다능성 줄기 세포(hPSC)는 처리량이 많은 약물 발견, 질병에 활용될 수 있는 특정 하위 유형의 뉴런 생산을 위한 확장 가능한 세포 소스를 제공합니다. 신경퇴행성 질환의 모델링 또는 세포 대체 요법1,2. 복부 중뇌(vMB)의 중뇌 도파민(mDA) 뉴런은 파킨슨병(PD)에서 상대적으로 선택적인 변성으로 인해 특히 관심을 끌고 있으며, 인간 태아 중뇌 조직을 사용한 선구적인 임상 실험에서 도파민을 접목한 개념 증명을 제공했습니다. 뉴런은 도파민 신경전달을 회복하고 일부 PD 환자에게 장기적인 완화를 제공할 수 있습니다3.

임상 용도를 위한 인간 mDA 뉴런의 시험관 내 유도 방법은 점진적으로 개선되었으며, PD에 대한 줄기 세포 기반 치료법은 전임상 동물 모델에서 안전성과 기능적 효능을 광범위하게 평가한 후 동종 hESC를 사용하는 임상 시험의 흥미로운 단계에 진입했습니다. 또는 hiPSC를 출발 물질2,4,5,6으로 사용합니다. 동종이계 세포를 사용하면 동물 모델에서 안전성과 효능이 검증된 후 동일한 세포 제품으로 많은 환자를 치료하는 데 사용할 수 있는 냉동 "기성품" 제제의 대량 생산이 가능해졌지만 단점은 필요합니다. 이식 후 거부반응을 피하기 위해 1년간 면역억제를 시행합니다2. 환자 맞춤형 hiPSC는 면역학적 관점에서 최적이지만 각 개별 환자에 대해 임상 등급 hiPSC를 설정하고 이식 전에 이러한 세포가 mDA 뉴런 운명을 채택하도록 효과적으로 지시해야 하는 중요한 과제를 추가합니다. 따라서 환자별 세포는 개발의 이 단계에서 일상적인 치료법이 될 가능성은 없습니다. 비록 최근 증례 보고에서 세포 치료법에 대한 자가 접근법이 가능하다는 개념 증명이 제공되었지만7. 인간 백혈구 항원(HLA) 일치 hiPSC 계열을 사용하는 것은 면역억제를 줄이기 위한 대체 전략이지만, 한 국가의 인구 대다수를 포괄하려면 선별된 HLA 유형 hiPSC 계열이 많이 필요합니다8. 또 다른 흥미로운 접근법은 면역억제 없이도 면역 관용을 제공할 수 있는 보편적인 "일체형" hPSC 라인을 확립하는 것입니다. 그러나 그러한 라인이 임상 용도로 이용 가능하고 승인될 시기와 여부는 불분명합니다. 따라서 회복 세포 요법이 임상 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 입증되면 자가 조직 및 HLA 일치 hiPSC 라인이 일상적인 임상 사용을 위해 탐색될 가능성이 높습니다. GMP(Good Manufacturing Practice)를 준수하는 hiPSC 라인의 표준화된 설정 외에도 개별 세포주에 대한 힘든 조정을 최소화하기 위해 패터닝 에이전트에 반응하여 낮은 세포주 및 배치 가변성을 보여주는 강력한 mDA 뉴런 프로토콜이 필요합니다.