신경과학 분야의 오가노이드에 대한 현실 점검

Nature Methods 17권, 961~964페이지(2020)이 기사 인용

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인간의 신경 발달을 더 잘 연구하기 위해 연구자들은 오가노이드를 뇌 모델로 발전시켰습니다.

줄기세포에서 추출한 3차원 실험 모델인 오가노이드는 자궁 신경 발달 및 신경 정신 질환과 같은 복잡한 과정의 모델이 절실히 필요한 신경과학을 포함한 다양한 분야로 진출하고 있습니다1,2,3,4. 그러나 뇌 유기체는 신경과학에 순조롭게 진출하지 못하고 있습니다. 스탠포드 대학의 신경과학자 칼라 샤츠(Carla Shatz)는 “내 관점에서 볼 때 뇌 유기체는 그 자체로 매우 멋진 모델입니다.”라고 말합니다. 모든 체외 연구와 마찬가지로 그녀는 "심지어 평지보다는 3차원의 더 현실적인 조건에서도 학습한 내용은 생체 내에서 일어나는 일이 아니라 일어날 수 있는 일에 대해 알려주는 것"이라고 말합니다. 이 모델은 인간 뉴런의 세포 생물학에 대해 많은 것을 가르쳐 줄 수 있는데, "이는 정말 놀라운 일입니다"라고 그녀는 말합니다. "그럼 문제는 인간의 뇌 샘플을 사용하여 결과를 현실적으로 테스트하는 방법입니다."

의심할 여지없이 뇌 유기체 방법 개발자들은 이것이 '접시 속의 뇌'도 아니고 자궁 내 신경 발달의 모든 측면을 들여다볼 수 있는 창이 아니며, 신생아의 뇌가 어떻게 작은 사람의 뇌가 되는지에 대한 모든 세부 사항을 밝히지도 않는다고 말합니다. '끔찍한 둘'과 '안돼'라는 단호한 명령. MRC 분자생물학 연구소의 매들린 랭커스터(Madeline Lancaster)는 "지금까지 시험관 내 모든 뇌 유기체에는 기능성 혈관계 및 면역계와 같은 생체 내 뇌의 중요한 특징 중 많은 부분이 결여되어 있습니다"라고 말합니다. 오가노이드는 실제 인간 뇌의 해부학적 구조가 결여되어 있다고 서던캘리포니아대학교 켁 의과대학의 조르지아 콰드라토(Giorgia Quadrato)는 말합니다. 그러나 그녀는 이러한 모델이 수십 년 동안 신경과학계에서는 찾아볼 수 없었던 방식으로 인간의 뇌 발달과 질병을 특성화할 수 있는 모델이라고 말합니다. 연구 커뮤니티를 성장시키고 오가노이드와 그로부터 도출된 결론을 미련하게 바라볼 수 있는 신경과학계 사람들의 우려를 해결하기 위해 Lancaster, Quadrato 등은 오가노이드 방법 발전에 두 배로 노력하고 있습니다.

뇌 유기체는 더욱 복잡해지고 역동적이 되고 있습니다. Lancaster 연구소는 뇌척수액(CSF)과 유사한 체액을 분비할 수 있는 유도만능줄기세포(iPSC)로부터 오가노이드를 생성했습니다5. 이는 각 뇌실에서 발견되고 CSF를 분비하는 뇌의 맥락막 신경총(ChP) 모델입니다. 맥락막 상피 세포는 혈액에서 CSF로 전달되는 것을 조절합니다. 바젤 대학(University of Basel)의 Violeta Silva-Vargas와 Fiona Doetsch는 "도구 부족으로 인해 특히 인간의 경우 ChP 탐색이 제한되었습니다."라고 말했습니다. 단백질체학의 관점에서 이러한 오가노이드가 만드는 체액과 뇌의 실제 뇌척수액 사이의 차이를 구별하는 것은 어렵다고 Lancaster는 말합니다. "그러나 우리는 이것을 실제 CSF라고 부를 수 없습니다. 왜냐하면 그것은 체외에서 만들어지고 쥐나 소 유래 단백질과 같은 매체에서 나오는 것들이 물론 인간 CSF의 생체 내에는 존재하지 않기 때문입니다."라고 그녀는 말합니다. . 소 혈청 알부민이 세포 배지 첨가제로 존재하기 때문에 인간 알부민이 아닌 소 알부민이 이 시스템에 포함됩니다. 출판 이후, 그녀는 뇌로의 원치 않는 교차를 확인하기 위해 신경독성학 테스트용 시스템을 사용할 계획인 실험실로부터 소식을 들었습니다. 다른 팀은 뇌에 약물을 주입하는 더 나은 방법이나 CSF가 질병 상태에서 어떻게 변할 수 있는지 탐구할 계획입니다. Lancaster 연구실은 뇌의 나머지 부분과 관련된 맥락총의 발달과 진화를 연구하기 위해 오가노이드를 사용하고 있습니다. "우리는 또한 이 오가노이드가 이 제대로 연구되지 않은 뇌 영역의 생물학에 대한 흥미로운 창을 제공하고 SARS-CoV-2의 영향을 포함하여 질병 생물학을 이해하기 위해 다른 뇌 오가노이드와 함께 사용할 수도 있다는 것을 발견했습니다." 그녀는 말한다.

루마니아의 의과대학생인 스탠포드 대학의 연구원인 Sergiu Paşca는 신경정신 질환을 앓고 있는 환자의 개선을 원했습니다. 실제로 수행된 것처럼 '광기의 돌'을 제거하기 위해 사람의 두개골에 구멍을 뚫는 트레패닝을 사용하는 것은 아닙니다. 중세 시대에 파슈카가 가장 좋아하는 화가 중 한 명인 히에로니무스 보쉬(Hieronymus Bosch)가 묘사했습니다. 여름 동안 Paşca는 프랑크푸르트에 있는 막스 플랑크 뇌 연구 연구소의 연구실에서 일하며 고양이 시각 피질의 데이터를 기록했습니다. "뉴런에 접근할 수 있다는 것이 실제로 무엇을 의미하는지 놀랐습니다."라고 그는 말합니다. 그는 인간의 뉴런을 직접 연구하는 꿈을 꾸었습니다. iPSC를 생성하는 방법이 등장하자 그는 스탠포드의 Ricardo Dolmetsch 연구실에서 박사후 연구원으로 연구 경력에 뛰어들었습니다. 그는 iPSC에서 파생된 전기 활성 뉴런의 칼슘 채널에 영향을 미치는 자폐증과 관련된 돌연변이를 모델링했습니다. 뉴런을 단층으로 도금하고 피질 발달을 모델링할 수 있을 만큼 오랫동안 관찰하기 위해 이들을 살아있게 유지하는 것은 "악몽"이었다고 그는 말했습니다. 좌절감으로 인해 그는 세포가 떠다니는 구형 구조로 성장하는 저부착 플레이트를 시도하게 되었습니다. 현재 그는 자신의 스탠포드 연구실에서 최대 800일 동안 생존하는 오가노이드를 유도하는 기술을 발전시키는 팀을 이끌고 있습니다. 오가노이드는 실험 규모를 확대하는 방법입니다. 단일 세포 분석을 통해 고해상도로 평가할 수 있습니다. 오가노이드에 분자 생물학 기술을 적용하는 것은 인간 특유의 신경 정신 질환 및 뇌 발달 특성을 파악하는 방법입니다. Paşca 연구실과 다른 곳의 연구원들은 오가노이드를 조립체로 연결했습니다. 그러한 집합체 중 하나는 흥분성 뉴런이 풍부한 오가노이드와 억제성 뉴런이 풍부한 오가노이드를 포함합니다7. 이 모델은 일부 뉴런 집단이 복부에서 등쪽 전뇌로 이동하는 방식과 같은 축삭 경로 찾기 및 이동의 측면을 포착합니다. 이러한 이동은 태아의 뇌에서 발생하며 출생 후에도 계속되며 일부 유형의 간질과 자폐증을 포함한 여러 신경 발달 질환에서 혼란스러운 것으로 보인다고 Paşca는 말합니다. 연구실에서는 3방향 코르티코 모터 집합체를 개발 중입니다. 이는 피질 유기체, 척수 유기체 및 체외에서 3차원 구조로 성장한 근육입니다. 신체에서 피질 뉴런은 척수로 돌출되어 척수 운동 뉴런에 연결되며, 이는 근육으로 돌출되어 근육 활동을 유발할 수 있는 신경근 접합을 형성합니다. 이 회로 모델에서 피질 오르가노이드의 광유전학적 자극은 근육 오르가노이드를 경련시킵니다.