이중 줄기세포 접근법을 통한 심근경색 후 효과적인 혈관 재생을 위한 강화 전략

Experimental & Molecular Medicine 54권, 1165~1178페이지(2022)이 기사 인용

2968 액세스

3 인용

4 알트메트릭

측정항목 세부정보

심근경색(MI)에 따른 관상동맥 혈액 공급 장애는 심장 기능에 부정적인 영향을 미치기 때문에 치료적 혈관신생은 세포 기반 심장 복구를 위한 주요 치료 전략 중 하나로 간주됩니다. 여기에서 허혈성 심장에서 치료적 혈관신생을 보다 효과적으로 달성하기 위해 우리는 두 가지 유형의 줄기 세포인 인간 유도 만능 줄기 세포(hiPSC-EC)에서 유래한 CD31+ 내피 세포를 활용하여 효과적인 혈관 재생을 위한 이중 줄기 세포 접근법을 개발했습니다. 간질 유래 인자-1α(SDF-eMSC)를 지속적으로 분비하여 혈관 신생의 두 가지 핵심 메커니즘인 출생 시 혈관 신생과 혈관 신생을 동시에 촉진하는 인간 중간엽 줄기 세포입니다. 보다 포괄적인 혈관 재생을 유도하기 위해 우리는 hiPSC-EC를 심근 내 주사하여 혈관 생성을 통해 새로운 혈관을 생성하고 SDF-eMSC(SDF-eMSC-PA)를 캡슐화하는 3D 심장 패치를 포함하여 측분비 인자의 장기간 분비를 통해 혈관 신생을 향상시켰습니다. SDF-1α는 허혈성 심장의 심외막에 이식되었습니다. 우리는 hiPSC-EC가 허혈성 심장의 새로운 혈관 형성에 직접적으로 기여하여 심장 기능을 향상시키는 것을 확인했습니다. 또한, SDF1α-eMSC-PA의 동시 이식은 hiPSC-EC의 생존, 유지 및 혈관 형성 잠재력을 실질적으로 개선하여 궁극적으로 MI 심장에서 보다 포괄적인 신생혈관화를 달성했습니다. 주목할 만한 점은 이중 줄기 세포 접근법을 통해 새로 형성된 혈관이 hiPSC-EC만으로 형성된 혈관보다 훨씬 더 크고 기능적이었다는 것입니다. 결론적으로, 이러한 결과는 효과적인 혈관 재생을 위한 우리의 전략이 허혈성 심장 질환을 치료하는 효과적인 수단이 될 수 있다는 강력한 증거를 제공합니다.

허혈성 심장 질환(IHD)은 전 세계적으로 질병률과 운동성의 주요 원인 중 하나입니다1. 특히, IHD의 대표적인 형태인 심근경색(MI)은 심장 근육과 혈관 모두를 과도하게 손상시킵니다2. 관상동맥 손상은 MI의 가장 중요한 병태생리학적 원인 중 하나이기 때문에 현재까지의 접근법은 치료적 혈관신생을 통해 허혈성 심장에서 기능적으로 관류 가능한 혈관계를 재구성하는 데 중점을 두었습니다3. 전임상 연구의 고무적인 결과에도 불구하고 후속 임상 시험에서 얻은 결과는 일관된 결정적인 결과를 도출하지 못했습니다. 전임상 결과와 임상 결과 사이의 이러한 불일치에 대한 한 가지 가능한 설명은 장기간의 혈관 신생 자극에 대해 특정 기간 동안 표적 영역에서 혈관 신생 인자를 표적으로 하는 최적의 수준을 유지하지 못하는 것입니다. 이는 기술적으로 어렵고 엄청나게 비싼 것으로 간주됩니다4.

관류 가능한 혈관계는 치료적 혈관신생을 통해 허혈성 심장에서 재구성될 수 있다는 것이 더욱 널리 받아들여지고 있습니다5. 이전의 여러 연구에서는 치료적 혈관신생이 일반적으로 혈관신생과 혈관신생이라는 두 가지 별개의 과정으로 구성되어 있음을 설명했습니다. 혈관 신생은 기존 혈관의 성장으로 정의되며, 혈관 신생은 내피 세포(EC), 내피 전구 세포(EPC) 또는 기타 유형의 줄기 세포에서 혈관이 새롭게 생성되는 것을 의미합니다6. 이전의 여러 연구에서 혈관신생 유도가 혈관 재생에 효과적이라는 것이 광범위하게 보고되었기 때문에, 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 심근 혈관신생을 촉진하는 효율적인 전략을 개발하기 위해 상당한 노력이 투자되어 왔습니다. 예를 들어, 여러 전임상 설정에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 간세포 성장 인자(HGF)와 같은 혈관신생 인자를 재조합 단백질, 네이키드 DNA 플라스미드 또는 DNA 형태로 투여합니다. 변형된 VEGF RNA는 혈관 형성, 심근 기능 및 장기 생존율을 실질적으로 향상시키는 것으로 나타났으며, 이는 혈관 신생을 촉진하는 것이 부전 심장을 치료하는 효과적인 치료 전략임을 나타냅니다.

5 μm), one of the indicators of functional blood vessels in the EC + PA group, was significantly higher than that in the EC group. Of interest, many of those larger vessels in the EC + PA group displayed abundant expression of α-SMA, a marker for smooth muscle cells, suggesting that these larger vessels (CD31+/α-SMA+) may be arteriole-like vessels, indicating that SDF-eMSC-PA played certain roles in vascular ingrowth and maturation (Fig. 6e–g and Supplementary Fig. 9b)./p>

5 μm, which is physiologically and functionally important, in both the infarct and the border zones, in the heart of the EC + PA group was substantially higher than that in other experimental groups, including the hiPSC-EC alone group. As additional evidence, the in vitro Matrigel plug assay results suggested that treatment with conditioned media derived from the SDF-eMSCs maintained the integrity of the hiPSC-EC-derived vessels for longer than 48 h compared with that of the untreated control vessels. More interestingly, the SDF-eMSC-PAs appeared to induce arterialization of blood vessels, possibly by stimulating the migration and recruitment of smooth muscle cells, as the number of vessels positive for both CD31 and α-SMA was significantly higher in the EC + PA group than in the other experimental groups. Collectively, these results clearly indicate that SDF-eMSC-PA substantially contributed to vascular stability and integrity./p>

소식

이중 줄기세포 접근법을 통한 심근경색 후 효과적인 혈관 재생을 위한 강화 전략